《食品科學(xué)》：廣東省科學(xué)院吳清平院士、謝新強研究員等：功能益生菌對代謝綜合征的治療作用及其機制研究進(jìn)展
隨著(zhù)生活方式的改變、飲食的西方化，糖脂代謝異常及其引發(fā)的疾病患病率越來(lái)越高，其中代謝綜合征則是糖脂代謝紊亂中的一種重要病癥，其特點(diǎn)是典型的向心性肥胖、全身性高血壓、胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常，代謝綜合征的患病率與肥胖和2型糖尿病的發(fā)病率呈正相關(guān)，約是2型糖尿病的3 倍。
“益生菌”是目前公認的腸道益生菌，包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌和一些大腸桿菌等。除自身特性外，還會(huì )產(chǎn)生一些代謝產(chǎn)物，如分泌蛋白、有機酸、吲哚、細菌素、短鏈脂肪酸（SCFAs）等，益生菌通過(guò)其代謝產(chǎn)物調節宿主的腸道上皮屏障功能，增強宿主健康。此外，益生菌還可通過(guò)發(fā)酵各種食物發(fā)揮改善代謝綜合征的作用。益生菌因其作用形式的多樣性展現出廣闊的應用前景。因此，廣東省科學(xué)院微生物研究蔣同、謝新強*、吳清平*等從代謝綜合征的病理機制及益生菌作用現狀方面綜述益生菌改善代謝綜合征的最新研究進(jìn)展。
1 代謝綜合征的病理機制研究
代謝綜合征又稱(chēng)胰島素抵抗綜合征，目前關(guān)于代謝綜合征的發(fā)病機制仍知之甚少，胰島素抵抗以及慢性炎癥和氧化應激是最為廣泛接受的引起代謝綜合征發(fā)病的潛在機制。除此之外，隨著(zhù)研究的深入，發(fā)現作為飲食誘導的宿主和微生物之間關(guān)鍵介質(zhì)的腸道代謝物在代謝綜合征發(fā)生發(fā)展中也扮演重要角色。
1.1 胰島素抵抗通過(guò)介導游離脂肪酸加重代謝綜合征
胰島素抵抗是指由于胰島素靶細胞無(wú)法對處于正常循環(huán)水平的胰島素作出響應的一種病理狀態(tài)，目前認為發(fā)生的原因可能是由于蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）上調、炎癥和脂肪因子的產(chǎn)生、自由基的過(guò)度產(chǎn)生、胰島素受體底物-1/磷脂酰肌醇-3-激酶（IRS-1/PI3K）通路的失調和異位脂肪的過(guò)度堆積所造成，也有研究認為與患者體內胰島靶細胞中胰島素降解速率增加和線(xiàn)粒體功能障礙相關(guān)。胰島素抵抗可通過(guò)介導FFA的產(chǎn)生加重代謝綜合征，胰島素抵抗可降低肌肉等組織對葡萄糖的攝取，破壞胰島素的抗脂質(zhì)分解作用，促進(jìn)FFA的產(chǎn)生，而FFA的產(chǎn)生不僅加劇胰島素抵抗，還會(huì )引起氧化應激和炎癥，同時(shí)增加可溶性?xún)绕ぜせ顦酥疚?，減少內皮NO的產(chǎn)生，增加活性氧（ROS），導致內皮功能障礙，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。
1.2 脂肪組織通過(guò)分泌促炎因子促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生
慢性炎癥主要由于促炎和抗炎之間的不平衡引起，高脂飲食會(huì )造成高血糖、高膽固醇血癥和肥胖并最終發(fā)展成代謝綜合征，并伴隨以外周促炎細胞因子活性增加為主的全身性低度炎癥。脂肪組織中含有巨噬細胞、肥大細胞、樹(shù)突細胞以及B細胞和T細胞等免疫細胞，在肥胖患者體內發(fā)現脂肪組織中促炎標志物如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白細胞介素6（IL-6）等水平增加，具體表現為免疫細胞浸潤、M1型巨噬細胞數量增加、CD8+T細胞數量增加、調節性T細胞數量降低，其中TNF-α可降低胰島素受體及IRS-1磷酸化誘導胰島素抵抗。此外，脂肪組織作為內分泌器官，可分泌瘦素、脂聯(lián)素等激素和成纖維細胞生長(cháng)因子21（FGF21）等生長(cháng)分化因子。因此，在代謝紊亂的患者出現促炎因子水平的升高、巨噬細胞炎癥浸潤以及瘦素抵抗等癥狀。
1.3 氧化應激
氧化應激是由于體內氧化還原反應失衡，ROS在體內急劇增加，進(jìn)而破壞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA等生物分子的結構及功能，最終導致肥胖、代謝綜合征、糖尿病等慢性代謝疾病的發(fā)生。1）ROS通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化加重代謝綜合征。2）ROS通過(guò)蛋白質(zhì)氧化改變其功能活性。3）ROS通過(guò)介導DNA甲基化引起細胞損傷。DNA甲基化與慢性代謝類(lèi)疾病的發(fā)展密切相關(guān)，PPARα和TNF等基因的DNA甲基化會(huì )導致嚴重的脂代謝失調，但通過(guò)干預這種甲基化可以減輕代謝紊亂的發(fā)生。
1.4 致病因子
腸道微生物、飲食、宿主三者之間的相互作用可能導致代謝綜合征的發(fā)生，不同的代謝產(chǎn)物影響疾病的發(fā)生發(fā)展。腸道微生物代謝譜的變化可能導致代謝綜合征的發(fā)生。
2、益生菌改善代謝綜合征的可能機制
益生菌是已被證明對人類(lèi)健康有益的活的微生物，大量體內外和臨床試驗已證明了益生菌對人類(lèi)健康的重要性，益生菌可通過(guò)多種方式改善代謝綜合征。目前研究已發(fā)現益生菌改善機制主要歸于以下4 種（圖1）：強大的抗氧化特性、調控糖脂吸收轉化途徑、緩解炎癥和調節腸道菌群。
2.1 益生菌的抗氧化特性
氧化應激與肥胖和糖尿病等代謝類(lèi)疾病發(fā)病機制密切相關(guān)，長(cháng)期高脂飲食會(huì )引起ROS、自由基和丙二醛的產(chǎn)生，抗氧化酶活性降低，以及過(guò)度氧化應激的發(fā)生，研究表明部分乳酸菌在生長(cháng)過(guò)程中會(huì )產(chǎn)生天然抗氧化分子如胞外多糖、類(lèi)胡蘿卜素等或具有可調控多種氧化還原酶相關(guān)的代謝途徑，表現出一定抗氧化特性。在細胞各部位中發(fā)生的眾多酶促反應均會(huì )導致ROS的產(chǎn)生，特別是還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAPDH）氧化酶（NOX）家族。益生菌除可以調節宿主產(chǎn)ROS的酶之外，還可以通過(guò)增加宿主超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）的水平，達到降低血脂的目的。通過(guò)全基因測序發(fā)現乳酸菌自身攜帶抗氧化酶基因，能夠產(chǎn)生CAT、SOD等酶直接參與H2O2和ROS以及氧自由基的清除反應。此外，益生菌代謝產(chǎn)物及發(fā)酵制品也具有很強的抗氧化活性。研究表明，部分益生菌和/或其發(fā)酵代謝產(chǎn)物能改善氧化應激，從而緩解由氧化應激引起的糖脂代謝紊亂。
2.2 益生菌減輕炎癥損傷
低度的代謝性炎癥是導致肥胖和代謝綜合征的關(guān)鍵因素，益生菌及其代謝產(chǎn)物除具有抗氧化特性外還具有良好的減輕炎癥作用。益生菌抗炎機制可分為：1）調節腸道中樹(shù)突狀細胞的成熟；2）調節IEC和樹(shù)突狀細胞上TLR的表達；3）誘導IEC產(chǎn)生抗炎因子；4）誘導T細胞分化為T(mén)h2細胞。食用益生菌不僅降低c-Jun氨基末端激酶（JNK）的活化和組織中TNF-α、IL-6和IL-1β的表達，還減輕巨噬細胞炎癥浸潤，有助于改善炎癥引起的胰島素抵抗。包括植物乳桿菌K8、阿克曼氏菌等在內的多種益生菌可降低脂多糖（LPS）含量，具有改善機體炎癥的潛力。這種抗炎效果不止局限于菌株本身，其代謝產(chǎn)物和發(fā)酵制品也同樣具有此效果?？傊?，益生菌能多角度、多途徑緩解宿主炎癥，繼而達到改善代謝紊亂的效果。
2.3 益生菌可調控糖脂吸收轉化途徑
代謝綜合征患者常伴隨血糖血脂異常，目前報道的有關(guān)降血脂、降血糖的益生菌作用途徑可分為：1）促進(jìn)葡萄糖的代謝；2）促進(jìn)膽固醇的轉化；3）抑制糖脂的吸收。GLP-1可促進(jìn)胰島素的分泌，有研究發(fā)現益生菌代謝產(chǎn)物SCFAs可作為一種信號分子，刺激腸道L細胞，激活GPR41和GPR43，刺激GLP-1和PYY的分泌，控制葡萄糖的攝入，調節宿主能量代謝，從而達到治療代謝紊亂的效果。同樣，體內外實(shí)驗表明益生菌對α-葡萄糖苷酶的活性具有抑制作用，進(jìn)而可延緩腸道對碳水化合物的消化吸收。膽固醇在體內的主要代謝途徑為通過(guò)肝臟轉化為膽汁酸，而益生菌不僅可以提高膽鹽水解酶活性而且本身也含有大量膽鹽水解酶，從而可促進(jìn)膽固醇水解；其次益生菌可通過(guò)同化、共沉淀、黏附等方式發(fā)揮降膽固醇的作用；并且研究證實(shí)了L. johnsonii BFE6154可調控尼曼匹克C1型類(lèi)似蛋白1的表達，抑制機體對膽固醇的吸收，改善高膽固醇血癥。
2.4 益生菌可調節腸道菌群的微生態(tài)平衡
近年來(lái)，隨著(zhù)對腸道菌群的深入研究，人們對腸道菌群與疾病之間的關(guān)系研究越來(lái)越透徹，發(fā)現很多菌株對代謝綜合征相關(guān)的代謝類(lèi)疾病均具有一定的調控作用。腸道菌群與宿主飲食、代謝參數密切相關(guān)，糖脂的過(guò)度攝入導致多種組織和器官功能障礙，腸道的通透性增加，腸道菌群失調。益生菌可通過(guò)分泌細菌素、鐵載體、溶菌酶、蛋白酶等物質(zhì)改變腸道菌群組成。在肥胖和2型糖尿病患者的腸道菌群中存在大量的條件性致病菌，如梭狀芽孢桿菌、羅氏梭菌、埃格氏菌和大腸桿菌等。長(cháng)期服用長(cháng)雙歧桿菌BB536和鼠李糖乳桿菌GG能夠顯著(zhù)降低厚壁菌門(mén)豐度，同時(shí)降低與促炎相關(guān)的腸道微生物以及一些條件致病菌的豐度，進(jìn)而維持宿主的腸道健康。因而，益生菌可通過(guò)調控腸道菌群的組成緩解代謝綜合征患者的代謝紊亂。
表1、2所示分別為一些益生菌改善代謝綜合征的機制及益生功能。
3、改善代謝紊亂功能益生菌株的靶向篩選
目前靶向篩選具有改善代謝紊亂的益生功能菌株的方法具有操作簡(jiǎn)單、周期短和高通量的優(yōu)點(diǎn)，根據作用靶點(diǎn)和機制可分為3 大類(lèi)：1）酶法篩選：酶法篩選主要是通過(guò)檢測益生菌對通路中關(guān)鍵酶活性的調控作用。2）基因篩選：可通過(guò)查找基因組信息快速篩選具有合成抗氧化酶、膽鹽水解酶、細菌素等基因的功能菌株。除此之外，在益生菌的基因組中還含有較多參與編碼利用低聚糖的基因，這為菌株進(jìn)一步工業(yè)化應用提供了數據支撐。3）降解：可通過(guò)檢測一段時(shí)間內葡萄糖、膽固醇、草酸鹽、核苷、3-吲哚硫酸酚等物質(zhì)的消耗量，初步篩選具有相應降血糖、降血脂和降尿酸功能益生菌。靶向挖掘具有降低血糖和血脂的健康功能微生物，可以作為治療代謝綜合征的新一代策略。
4、結 語(yǔ)
代謝綜合征是一種復雜的慢性疾病，影響因素眾多，并且會(huì )增加其他慢性疾病的風(fēng)險，例如2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和非酒精性脂肪肝病等。這些疾病與代謝綜合征相關(guān)的糖脂代謝失調以及氧化應激、慢性炎癥和腸道微生物失調密切相關(guān)。益生菌廣泛存在于食物和腸道中，隨著(zhù)測序和培養組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，許多天然的益生菌被挖掘。目前已證實(shí)益生菌具有多種益生功能，可作為緩解或改善代謝綜合征及相關(guān)慢性疾病的治療方法。大量研究表明，益生菌具有很強的抗氧化能力，能改善宿主的氧化應激；能調節促炎/抑炎因子的分泌，減輕慢性炎癥和調節腸道菌群組成。在以往的研究中，已通過(guò)多種篩選方法發(fā)現具有不同功能的益生菌，但益生菌屬于較為籠統的概括，未能明確指出其具有功能性，因此提出“功能益生菌”一詞，有利于對相同功能的益生菌進(jìn)行分類(lèi)和篩選，同時(shí)有利于后續的商業(yè)化應用。但是也有報道益生菌的不良反應及在體內外的效果不一致現象，因此有必要評估益生菌的安全性和適用性，例如對抗生素耐藥性、溶血性、產(chǎn)生有害酶和毒素以及胃腸道耐受性進(jìn)行全面評價(jià)。此外，益生菌的功效具有很強的個(gè)體差異性，不同菌株的培養條件以及處理方式也有一定差異，因此，在后續研究中可從菌體、菌發(fā)酵液、活菌、死菌等多方面進(jìn)行設計預防和改善代謝綜合征的方案。
本文《功能益生菌對代謝綜合征的治療作用及其機制研究進(jìn)展》來(lái)源于《食品科學(xué)》2023年44卷11期233-243頁(yè). 作者：蔣同, 李龍巖, 張菊梅, 謝新強，吳清平. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20220728-311. 。
來(lái)源：轉載于“ 食品科學(xué)雜志”公眾號原創(chuàng )文章，實(shí)習編輯~李雄；責任編輯~張睿梅。
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