病毒學(xué)的開(kāi)端可以追溯到1892年，俄國微生物學(xué)家Dmitri Ivanovsky首次發(fā)現能夠引發(fā)煙草花葉病的病原體。當時(shí)，這一發(fā)現并未引起足夠的重視，直到1898年，荷蘭科學(xué)家Martinus Beijerinck進(jìn)一步確認了這一現象，提出了“病毒”一詞，標志著(zhù)病毒學(xué)的誕生。過(guò)去50年中病毒學(xué)取得了巨大進(jìn)步，未來(lái)50年以下領(lǐng)域可能有突出發(fā)展。
1. 病毒圈編目
宏基因組學(xué)已將病毒學(xué)推入一個(gè)新的研究階段，顯著(zhù)擴展了對病毒圈規模和多樣性的描述，強調在多樣化和極端棲息地中進(jìn)行測序，而不再僅研究與明顯疾病或直接影響人類(lèi)的病毒。然而，關(guān)于病毒多樣性我們仍知之甚少，與其他生物群體相比，病毒的樣本量極其微小。未來(lái)病毒學(xué)的核心任務(wù)將是理解病毒圈的大小、多樣性和結構，確定病毒的數量及其致病性比例，同時(shí)了解全球病毒多樣性受哪些因素影響，為什么某些病毒類(lèi)別種類(lèi)繁多，而某些宿主似乎攜帶更多病毒。
最大的挑戰是確定地球上每個(gè)物種的核心病毒組，類(lèi)似于旨在測序真核生物基因組的項目。目前尚無(wú)物種的病毒組在其整個(gè)地理范圍內被確定。病毒圈的編目將使我們能夠回答多個(gè)基本問(wèn)題，例如RNA和DNA病毒的基因組大小范圍、RNA病毒的最小自主大小、尚未描述的病毒類(lèi)型、除了病毒體之外是否存在病毒樣顆粒等。隨著(zhù)這些數據的積累和系統發(fā)育分析的改進(jìn)，重建所有DNA和RNA病毒的進(jìn)化歷史也變得可能。
2. 重新評估病毒進(jìn)化和生態(tài)
盡管病毒發(fā)現領(lǐng)域取得了革命性進(jìn)展，我們對病毒進(jìn)化和生態(tài)的理解依然存在空白。未來(lái)的研究需要超越簡(jiǎn)單的基因組和系統發(fā)育描述，進(jìn)行有針對性的病毒采樣，以解決病毒進(jìn)化中的關(guān)鍵問(wèn)題，例如病毒的宏觀(guān)進(jìn)化趨勢和RNA病毒的進(jìn)化方向。未來(lái)的研究需要準確估計病毒的關(guān)鍵參數，以幫助預測病毒傳播行為，從而指導干預策略。單細胞測序和多組學(xué)方法的進(jìn)步將使我們能夠深入研究病毒和宿主在個(gè)體感染過(guò)程中的相互作用，從而更好地理解病毒和宿主間的進(jìn)化關(guān)系及病毒毒性的發(fā)展軌跡。確定每種人類(lèi)病毒的起源是進(jìn)化病毒學(xué)中的一大挑戰，通過(guò)揭示它們的進(jìn)化譜系，我們可以了解病毒跨物種傳播的途徑和關(guān)鍵突變。
病毒生態(tài)學(xué)的研究也需要革新，將病毒視為生態(tài)系統中的重要角色，而非僅僅是致病因子，揭示它們在生態(tài)系統中的傳播方式及其與其他微生物的相互作用，從而提供關(guān)于病毒季節性變化的新見(jiàn)解。
3. 病毒的起源
目前主要有兩種關(guān)于病毒起源的假設：一種假設認為病毒是古老復制因子的直接進(jìn)化后代，而另一種假設則認為病毒是“逃逸基因”，源于具備保護性衣殼并能自主復制的宿主細胞中的mRNA分子?，F有的碎片數據更傾向于病毒源于古老的前細胞世界，這從某些高度保守的蛋白結構可以得到支持。然而，目前尚未找到現存病毒與假設的前細胞世界之間的直接進(jìn)化聯(lián)系，且在一些古老的生物分類(lèi)中未發(fā)現真正的RNA病毒，尤其是在古菌界。對早期病毒進(jìn)化事件的深入了解將有助于揭示原始RNA和DNA病毒的樣貌，以及當前流行的最古老的RNA和DNA病毒譜系，并探討病毒在變異遺傳密碼起源中可能扮演的角色。
4. 疾病的出現
人類(lèi)感染性疾病的出現主要發(fā)生在人與動(dòng)物的接口，涉及動(dòng)物狩獵、飼養、野生動(dòng)物交易、活體動(dòng)物市場(chǎng)、森林砍伐以及生活或工作在野生動(dòng)物棲息地附近的人群。加強這一接口的監測被認為是預防未來(lái)疫情的最有效措施。COVID-19大流行引發(fā)了對全球“疫情雷達”需求的討論，以幫助預防未來(lái)暴發(fā)。雖然實(shí)施病毒監測的科學(xué)原理相對簡(jiǎn)單，涉及高通量宏基因組測序和針對性的血清篩查，但克服因COVID-19疫情加劇的復雜地緣政治問(wèn)題則是一個(gè)更大挑戰。未來(lái)應能實(shí)時(shí)對每個(gè)感染患者的病毒基因組進(jìn)行測序，這需要在中低收入國家推廣基因組測序技術(shù)，同時(shí)解決政治、法律和監管方面的障礙，并建立必要的生物病毒學(xué)、基因組學(xué)和計算基礎設施，提供相關(guān)培訓，這需要富裕國家的大量資金投入。同時(shí)，針對疾病出現的驅動(dòng)因素，科學(xué)界亟需解決許多重大研究問(wèn)題。因此，了解每組病毒的宿主范圍及其細胞相互作用的關(guān)鍵方面十分重要。
5. 病毒共循環(huán)、干擾和競爭
在過(guò)去約100年里，發(fā)生了四次流感大流行，包括1918年的H1N1、1957年的H2N2、1968年的H3N2和1977年H1N1的回歸。每次替代事件的背后機制尚不清楚，可能與適應人類(lèi)后的適應性變化及新病毒引發(fā)的交叉反應抗體有關(guān)。COVID-19大流行在2020和2021年期間抑制了其他呼吸道感染的傳播，這主要歸因于非藥物干預措施，其中對傳播速度較慢的季節性流感產(chǎn)生了較大影響。2020和2021年期間，流感病毒經(jīng)歷了重大的種群瓶頸，同時(shí)Omicron變異株的迅速傳播顯著(zhù)影響了H3N2流感的活動(dòng)。因此，病毒之間可能存在直接干擾，盡管流感病毒與SARS-CoV-2之間沒(méi)有預期的交叉免疫反應。了解這些病毒競爭動(dòng)態(tài)的機制，包括先天免疫反應、對易感個(gè)體的競爭等，是未來(lái)研究的重要內容，因為這種競爭可能足以消除某些病毒物種或亞型，從而為開(kāi)發(fā)更有效的病毒控制策略提供方向。
6. 人工智能在病毒學(xué)的應用
人工智能（AI）在病毒基因組序列的計算分析中能夠處理許多重復性任務(wù)。程序如Alphafold的準確性和速度必將提高，已經(jīng)在蛋白質(zhì)結構預測中產(chǎn)生巨大突破，對病毒學(xué)有重要的實(shí)際應用，包括記錄自然界中病毒蛋白結構、解析蛋白質(zhì)間及病毒與宿主細胞的相互作用、揭示特定結構的進(jìn)化關(guān)系以及合理設計治療方法。盡管AI不會(huì )取代實(shí)驗，但它可能使我們能夠根據病毒的基因組序列預測其生物學(xué)和表型特征、與宿主細胞和免疫系統的交互、致病性及大流行潛力。要實(shí)現這一目標，需要對病毒基因組中每個(gè)突變及其組合的表型結果、每種蛋白質(zhì)的結構及其相互作用、以及病毒在各種細胞類(lèi)型中的功能有深入理解。
除此之外，還包括氣候對病毒出現/再現的影響，決定病毒感染易感性因素，病毒的共存、干擾與競爭，病毒感染與慢性病的關(guān)系，新的抗病毒藥物和疫苗，未來(lái)基于高通量測序平臺的宏病毒組學(xué)研究及人工智能將有希望推動(dòng)病毒學(xué)研究上一個(gè)新的臺階。
參考文獻：[1] Zuo K, Gao W, Wu Z, Zhang L, Wang J, Yuan X, Li C, Xiang Q, Lu L, Liu H. Evolution of Virology: Science History through Milestones and Technological Advancements. Viruses. 2024, 16(3):374. doi: 10.3390/v16030374.
來(lái)源：微生物安全與健康網(wǎng)，作者~高珺珊。
